Пересечение кольца: новый метод позволяет C

31 мая 2023 г.

Эта статья была проверена в соответствии с редакционным процессом и политикой Science X. Редакторы выделили следующие атрибуты, гарантируя при этом достоверность контента:

проверенный фактами

рецензируемое издание

надежный источник

корректура

Исследовательским институтом Скриппса

Новая техника «молекулярного редактирования» от Scripps Research позволяет химикам добавлять новые элементы в органические молекулы в местах, которые ранее были недоступны.

Исследователи описали свой новый метод в журнале Nature. В этом методе используется дизайнерская молекула, называемая лигандом, которая помогает катализатору из атома палладия достичь одной стороны кольца из атомов углерода и разорвать углерод-водородную связь на другой стороне, позволяя новому набору молекул присоединиться к этому участку. Ранее этот подвиг по созданию молекул был невозможен для так называемых «насыщенных» колец атомов углерода, которые являются общими чертами молекул лекарств.

«Раньше, чтобы достичь того же результата, нужно было применить подход de novo — то, что мы называем реакцией циклизации, — предполагающий образование новой кольцевой структуры из ациклической цепи. Используя этот новый метод, мы можем напрямую модифицировать существующую кольцо, чтобы избежать процесса циклизации, который часто может оказаться сложным», — говорит старший автор исследования Джин-Куан Ю, доктор философии, кафедра химии Bristol Myers Squibb и профессор Фрэнка и Берты Хапп на кафедре химии в Scripps Research. .

«Помимо мер по экономии, эта беспрецедентная синтетическая стратегия может открыть новое химическое пространство для открытия лекарств, поскольку в кольцо включены структурно различные субстраты».

Ю и его лаборатория уже известны своими инновациями в области функционализации CH, которая является мощным способом создания сложных органических молекул для производства новых фармацевтических препаратов и других ценных коммерческих соединений. В этом подходе химики используют лиганды и катализаторы для отделения атома водорода (H) от атома углерода (C) в желаемом положении органической молекулы. Это разъединение позволяет новому кластеру молекул, известному как функциональная группа, образовать связь там, где раньше находился атом водорода.

Большинство молекул, которые используются для создания новых лекарств, включают кольца атомов углерода, также называемые карбоциклами. Отчасти благодаря группе Ю функционализация CH атомов углерода в этих кольцах во многих случаях стала относительно простой. Однако этот подход часто неприменим в тех случаях, когда существующая функциональная группа, необходимая для закрепления лиганда и катализатора, находится непосредственно поперек кольца от желаемого сайта функционализации CH.

«Мы называем этот сценарий «пересечением реки», и он оказался чрезвычайно сложным, поскольку палладиевый катализатор должен образовать напряженный «мостик», соединяющий существующую функциональную группу и желаемый углеродный участок на другой стороне кольца», — говорит Ю.

Наиболее сложными случаями являются те, в которых структуры углеродных колец «насыщены», то есть их углероды связаны только одинарными углерод-углеродными связями. Насыщенные углеродные кольца распространены в фармацевтической химии, но являются более трудной мишенью для функционализации CH, отчасти потому, что связи CH имеют меньшее сродство к металлическим катализаторам по сравнению с двойными связями CC ненасыщенных углеродных колец.

Лаборатория Ю добилась функционализации CH в ненасыщенных кольцах, но до сих пор не было способа сделать это в насыщенном кольце.

В ходе исследования Ю и его команда, в том числе соавторы Гуовей Кан, доктор философии, Дэниел Страссфельд, доктор философии, и Тао Шэн, доктор философии, все постдокторские научные сотрудники лаборатории Ю, смогли — после нескольких месяцев проб и ошибок — разработать хинуклидин-пиридоновые и сульфонамид-пиридоновые лиганды, обеспечивающие перекрестную функционализацию с помощью насыщенных углеродных колец. Они показали, что этот подход может работать для колец, содержащих от четырех до восьми атомов углерода, в самых разных молекулах.