Строительство азагетероциклов с помощью Pd

Nature Communications, том 13, номер статьи: 5059 (2022) Цитировать эту статью

8508 Доступов

2 цитаты

17 Альтметрика

Подробности о метриках

Азагетереоциклы являются важными структурными компонентами многих биологически активных природных соединений и имеющихся на рынке лекарств, а также представляют собой наиболее многообещающие основы для разработки новых лекарств. Соответственно, разработка эффективных и общих синтетических методов построения разнообразных азагетероциклов является основной задачей синтетической химии. Здесь мы сообщаем об эффективном построении широкого спектра азагетероциклов с помощью стратегии мигрирующей циклоаннуляции, катализируемой Pd, с неактивированными алкенами. Эта стратегия позволяет быстро синтезировать серию 6-, 7- и 8-членных азагетероциклов с высокой эффективностью и отличается широким спектром субстратов, отличной толерантностью к функциональным группам в окислительно-восстановительно-нейтральных условиях. Значимость этого открытия подтверждается эффективным синтезом молекул, подобных лекарствам, с высокой технологической экономичностью. Предварительные механистические исследования показывают, что эта реакция претерпела последовательное мигрирующее присоединение к алкенам, процесс миграции металлов и присоединение аза-Майкла к промежуточному хинонметиду.

Открытие мощной синтетической методологии доступа к ценным азагетероциклам находится в авангарде синтетической органической химии уже более столетия, поскольку 58% одобренных FDA низкомолекулярных препаратов содержат по крайней мере один азагетероцикл1,2,3 (рис. 1a). ). Соответственно, были предприняты большие исследовательские усилия по разработке эффективных синтетических методов построения азагетероциклсодержащих молекул4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. В частности, аннуляция типа Ларока14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, циклоаннуляция амбифильных арилгалогенидов, катализируемая переходными металлами. с двойными связями углерод-углерод, представляет собой один из наиболее широко используемых и эффективных методов14,15,16,17,18,19 со времен ранних работ Дика20 и Ларока21,22,23,24,25,26,27,28, 29,30,31. Сообщалось о многочисленных [n + 2] реакциях синтеза 5-, 6-членных азагетероциклов с высокореакционноспособным стиролом, 1,3-диеном, алленом и напряженным циклическим алкеном, в которых циклизация обычно происходит по вицинальной позиции 1, 2-положение этих алкенов (рис. 1б). Напротив, мигрирующая циклоаннуляция, катализируемая переходными металлами, циклизация происходит в удаленном (1,n)-положении неактивированных алкенов, почти не упоминается в литературе32,33 (рис. 1c). Преодоление ограничения вицинальной 1,2-функционализации алкенов в реакциях [n + 2] циклизации, катализируемых переходными металлами, откроет путь к быстрому конструированию разнообразных азагетероциклов и найдет широкое синтетическое применение в фармацевтической промышленности. В целом этот подход позволит синтезировать различные гетеро- или карбоциклы, исходя из коммерчески доступных неактивированных алкенов с различными амбифильными синтетическими блоками, путем точного контроля региоселективности в процессе миграции алкенов.

Биоактивные азагетероциклосодержащие препараты и натуральные продукты. б Катализируемое переходным металлом [n + 2] циклоаннелирование алкенами. в Миграционная циклоаннеляция, катализируемая переходными металлами, с неактивированными алкенами. d Pd-катализируемая миграционная циклоаннеляция алкенами для синтеза азагетероциклов.

В последнее время миграционная гидрофункционализация или дифункционализация алкенов, катализируемая переходными металлами, стала привлекательным подходом для увеличения молекулярной сложности и расширила инструментарий химиков-синтетиков34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 ,44,45,46,47,48,49,50. Вдохновленные развитием межмолекулярных трехкомпонентных реакций миграционной дифункционализации45,46,47,48,49,50, мы предположили, что мигрирующая циклоаннуляция, катализируемая переходными металлами, может стать общим подходом для построения азагетероциклов различного размера, начиная с амбифильные партнеры сочетания и неактивированные алкены. Механистически, мигрирующая циклоаннуляция, катализируемая переходными металлами, будет подвергаться последовательному окислительному присоединению арилгалогенида, миграционному присоединению неактивированного алкена, процессу цепного движения и циклизации (рис. 1d). Однако этот процесс остается первостепенной проблемой по следующим причинам: 1) низкая реакционная способность неактивированных несопряженных алкенов, 2) сложность контроля положения циклизации вдоль углеродной цепи алкенов во время процесса миграции металлов и 3) проблемы. для ингибирования различных предсказуемых побочных реакций (изомеризация алифатических алкенов, побочные реакции типа Хека или восстановительные побочные реакции типа Хека).