Каталитический асимметричный синтез каннабиноидов и ментола из нерала.

Nature, том 615, страницы 634–639 (2023 г.) Процитировать эту статью

19 тысяч доступов

3 цитаты

80 Альтметрика

Подробности о метриках

Селективное преобразование природного или синтетического нерала в (1R,6S)-транс-изопиперитенол позволит открыть и ускорить устойчивые пути получения ментола1,2 и каннабиноидов3,4,5. Однако эту реакцию считали невозможной, поскольку ее продукт более активен по отношению к необходимым кислотным катализаторам, чем исходный материал, что приводит к образованию нескольких побочных продуктов6,7,8,9. Теперь мы показываем, что несимметричная, сильная и ограниченная хиральная кислота, высокофторированный иминоимидодифосфат, катализирует этот процесс с превосходной эффективностью и селективностью. Распространение метода на другие α,β-ненасыщенные альдегиды может обеспечить доступ к новым каннабиноидам и производным ментола, которые ранее были недоступны. Механистические исследования показывают, что замкнутый катализатор осуществляет эту реакцию, связывая продукт в нереакционноспособной конформации, тем самым предотвращая его разложение. Мы также показываем, как (1R,6S)-транс-изопиперитенол может быть легко преобразован в фармацевтически полезные каннабиноиды и ментол, причем каждый из них осуществляется самым коротким и наиболее экономичным на сегодняшний день путем.

Асимметричная циклизация нерала в изопиперитенол представляет собой не менее привлекательную и сложную проблему для химиков. Хотя (1S,6R)-транс-изопиперитенол встречается в природе, доступ к его энантиомеру, неприродному (1R,6S)-транс-изопиперитенолу, позволит обеспечить чрезвычайно короткие пути к (-)-ментолу1,2 и некоторым каннабиноидам3,4, 5. Растущий объем рынка синтетического (–)-ментола, который используется во многих потребительских товарах, оценивается в сотни миллионов долларов США. Он используется в первую очередь как охлаждающее и освежающее средство, поскольку ментол является химическим агонистом чувствительного к холоду канала TRPM810. Аналогичным образом, некоторые каннабиноиды, такие как Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК) и каннабидиол (КБД), одобрены для лечения побочных эффектов при терапии рака и обещают против ряда заболеваний11,12. Каннабиноиды нацелены на два каннабиноидных рецептора, связанных с G-белком, CB1 и CB2 (ссылки 13,14). Спрос на каннабиноиды растет, что соответствует нынешней глобальной тенденции легализации их использования в медицинских и рекреационных целях. Следовательно, ведется поиск еще более эффективных, промышленно применимых путей их синтеза, в идеале обходящих утомительные процессы экстракции из растений. Элегантный и высокопроизводительный подход к каннабиноидам использует энантиообогащенные производные монотерпена, такие как п-мента-2,8-диен-1-ол15 или транс-изопиперитенол3,4. Однако доступ к этим терпеновым строительным блокам, особенно к изопиперитенолу, требует нескольких шагов, начиная с уже энантиообогащенных натуральных продуктов3,16,17.

Несмотря на первые попытки в конце девятнадцатого века превратить нерал в изопиперитенол, предпринятые Верли18 и Земмлером19, потребовалось почти 100 лет, чтобы полностью раскрыть его сложность6,7,8,9. В кислых условиях циклизация нерала протекает по ступенчатому механизму, подобному Принсу, и первоначально приводит к образованию изопиперитенола. Однако изопиперитенол, циклический аллильный спирт, хотя и стабилен в нейтральных условиях, но метастабилен лишь в слабокислых условиях и склонен к отщеплению воды, образуя сложные смеси циклических триенов и ароматических соединений (рис. 1). Другие охарактеризованные побочные реакции включают изомеризацию двойной связи и, в водной среде, повторное добавление воды с образованием различных спиртов. Несмотря на то, что ранее были подробно оценены различные условия реакции, изопиперитенол можно выделить лишь с низкими выходами, что делает его всего лишь промежуточным продуктом реакции. Тем временем, значительный прогресс был достигнут в направлении каталитической асимметричной внутримолекулярной карбониленовой и принс-циклизации олефиновых карбонильных соединений20,21,22,23.

а, Проблемы селективности при циклизации нерала назвали «дилеммой от нерала к изопиперитенолу» и изопиперитенолу как ценному материалу хирального пула при синтезе каннабиноидов и ментола. б. Первая асимметричная селективная циклизация нерала в изопиперитенол в условиях ограниченного катализа кислотой Бренстеда.